Lenvatinib：放射碘拮抗的甲状腺癌患者的福音

除VEGF促进血管生成外，其他肿瘤生长途径在甲状腺癌的发病机制中起重要作用，包括BRAF、NRAS、HRAS、RET/PTC、纤维生长因子受体(FGFR)和血小板驱动生长因子受体(PDGFR)。由于多种分子途径的介入，多靶点酪氨酸激酶抑制剂被用于治疗碘131拮抗的甲状腺癌。

Solafinib可抑制VEGFRS 1、2和3。PDGFRβ、RAF-1、RET、BRAF等药物可延长中位PFS 5个月。

伦瓦替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在VEGFRs 1、2和3、RET 1~4、PDGFRα、PDGFRα和PDGFR s中发挥重要作用。法国的斯伦贝谢博士在NEJM上发表了一项III期试验，以评价连伐替尼治疗碘131拮抗性甲状腺癌的疗效。

在这三个阶段，随机，双盲，多中心的研究，该小组有先进的碘131拮抗甲状腺癌，利伐替尼(24毫克/天，每28天)和安慰剂。随着病情的发展，安慰剂组的病人可以接受连瓦替尼的治疗。研究的主要终点是非进展性生存(PFS)的次要终点，包括有效率、总生存率(OS)和安全性。

Lenvatinib组的PFS中位数为18.3个月，安慰剂组为3.6个月。连维替尼对PFS的有效率为64.8%，其中CR 4例，PR 165例，安慰剂组为1.5%，中位OS组未通过。

40%以上的患者有不同程度的副作用，主要是高血压、腹泻、疲劳、食欲减退、体重减轻和恶心。Lenvatinib组37例因副作用停止治疗，安慰剂组仅3例。Lenvatinib组死亡20例，其中6例在治疗期间与药物有关。

131碘拮抗甲状腺癌患者的PFS为14.7个月，长于安慰剂组，比其他临床试验中的PFS.Lenvatinib长，这可能解释了这种差异，即药物对靶标的抑制作用是独特的，包括FGFRs。

安慰剂组的PFS中位数在8个月内低于预期，表明甲状腺癌的侵袭性。8个月的设定是基于先前类似的试验，这是保守的假设。这项研究的异常之处在于，所有的患者在招募的时候都证实了晚期甲状腺癌。研究人员不太可能对结果产生偏见，因为疾病的进展需要其他人来证实。

PFS在开始治疗时与病情进展后接受过连伐替尼治疗的患者之间有8.2个月的差异，部分原因可能是后者在病情再次发展时必须接受伦瓦替尼治疗。

Lenvatinib在治疗PFS方面的益处可以在所有使用伦瓦替尼治疗的患者中观察到，包括那些曾接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者。那些曾经接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗的人仍然是治疗蓝瓦替尼的关键，这可能会增加碘131对抗甲状腺癌患者中酪氨酸激酶抑制剂的使用。

连伐替尼组骨转移患者的比例明显低于安慰剂组，提示连维替尼可减少亚组骨转移。中位OS尚未达到，大多数接受安慰剂的患者进入了lenvatinib组，而且还没有观察到lenvatinib对延长OS的影响。

治疗相关副反应发生率为97.3%，其中75.9%为3级及以上毒副反应。先前的研究表明高血压和尿蛋白的风险增加，这与使用VEGF或VEGFR抑制剂治疗的患者的副作用相似。

41.8%的患者有3级或以上的治疗相关高血压，但只有1.1%的患者因高血压而停止治疗，19.9%的患者减少或需要干预。大多数副作用可通过标准干预或剂量调整加以控制。

因利伐替尼副反应而停用的比例为14.2%，中位疗程为13.8个月，平均剂量为17.2mg/d。中位至第一次减少为3.0个月，即第一次评估客观有效率后一个月。

连伐替尼组的致死性副作用明显高于安慰剂组。20例死亡中6例为治疗相关死亡，1例为肺栓塞，1例为出血性中风。未观察到特定的致命副作用。在治疗的病人中，应评估血中促甲状腺激素的水平，并根据其水平调整右角乐的剂量。

在这项研究中，无论是否存在BRAF或RAS突变，lenvatinib都会导致PFS益处的存在。这两种突变似乎无法预测它们是否能受益于伦瓦替尼。因此，有必要进一步研究伦瓦替尼药效的生物学指标。这项研究也有局限性，即安慰剂组的患者在交叉治疗后会影响生存分析，而生活质量信息不包括在内。

综上所述，本研究表明，连瓦替尼能显著延长碘131拮抗甲状腺癌PFS的应答率。虽然毒性很大，但最显著的副作用可以通过调整剂量和药物干预来控制。