偏头痛和脑卒中的互相关联的综述

最近对头痛杂志的一篇评论澄清了偏头痛与中风的关系。偏头痛可增加脑卒中、血管疾病、闭合性卵圆孔、肺动静脉畸形、动脉壁损伤(如急性动脉夹层)发生偏头痛先兆发作或脑卒中的风险，两者之间的机制可能与脑过度兴奋和播散性去极化的风险增加有关。

偏头痛为慢性间歇性头痛，发作时间为4≤72小时，严重单侧头痛常表现为搏动性头痛，伴有恶心、畏光和/或恐怖。1偏头痛患者有神经系统症状，先兆期在头痛发作前1小时左右。女性偏头痛发生率为43%，男性偏头痛发生率为18%，但青春期前男性和女性偏头痛发生率相似，分别为4%和18%。偏头痛是导致残疾的五大疾病。根据2010年全球疾病负担研究，它可以造成全球50%的神经疾病负担。

根据世界卫生组织的数据，。中风可导致长期残疾，占健康支出的2%至4%。发展中国家中风死亡率为每年50至10万人，每年约有80万人，其中60万人是新患者。尽管男性中风的发生率高于女性，但女性中风的发生率却高于35岁和75岁以下男性。

脑卒中的危险因素分为可改变的风险(如高血压、糖尿病和吸烟)或固定风险(如男性、老年)。然而，与缺血性心脏病不同的是，危险因素只能解释60%的中风，而90%以上的危险因素可以解释中风。因此，有必要进一步识别和改变新的脑卒中危险因素(如偏头痛)。

第一，偏头痛与脑卒中的临床关系。

流行病学研究表明，偏头痛(特别是先兆)与中风(缺血性和出血性)之间存在联系。临床和人口研究表明，偏头痛可能是缺血性中风风险翻倍的独立因素，特别是在年轻和健康的先兆偏头痛患者中；女性轻度偏头痛的中风风险显著增加，而口服偏头痛口服避孕药则使中风风险增加到9倍。偏头痛患者脑卒中风险的增加与亚甲基四氢叶酸还原酶或血管紧张素转换酶基因多态性等遗传因素有关。

神经影像学研究表明偏头痛与缺血性脑卒中有一定关系，偏头痛患者白质异常或脑梗死样病变的发生率较高(总体比率为1.68)。有趣的是，在一些研究中，高密度的白质与偏头痛发作的频率呈正相关，表明两者之间存在剂量-反应关系。

脑卒中80%为缺血性脑卒中，20%为出血所致。最近对1600例出血性脑卒中患者的Meta分析显示，先兆偏头痛也增加了出血性脑卒中(蛛网膜下腔出血和颅内出血)的风险。

第二，大脑兴奋过度：偏头痛和中风之间的共同联系。

偏头痛与中风之间的因果关系尚未完全确定。实验研究表明，偏头痛可诱发播散性去极化(播散性去极化，SD)，使脑易受缺血性脑卒中的影响。

SD可能是先兆偏头痛和脑卒中的共同机制，其机制可能与血管病变相关的Na/K-ATP酶活性受损、阳离子外排减少、内流增加或缺血性损伤有关。在啮齿动物中，脑小动脉微血栓梗死可诱发SD；临床上，女性先兆偏头痛患者外周循环可检测到内皮颗粒。SD具有良好的阳性和阴性预测价值，可作为筛选偏头痛药物的临床前模型。

SD可由多种因素诱发(图1)。电或机械刺激是常见的。近年来，Baca等人的研究表明，星形胶质细胞的非侵入性光刺激和选择性激活也能诱导SD，当SD暂时破坏时，神经元膜阻抗分流、电活动丧失、神经元肿胀伴随棘突变形。

图1.SD触发器包括兴奋性(灰色)和血管因素(红色)。细胞外K浓度的升高是一个重要的事件，小鼠实验表明大脑动脉微栓子可引起SD，提示SD可能是偏头痛与脑卒中的共同联系。

短暂性充血2分钟后，SD可使脑血流量减少2小时，充血可为神经元提供营养，帮助神经元从SD诱导的离子和水失衡中恢复。随后，在长时间缺血期间，血管反应和功能激活减弱。SD引起的不同血管运动的程度和持续时间取决于多种因素。

与脑卒中病理相似，血管运动反应通过改变钙离子水平、细胞外钾浓度和由大电导率Ca2+激活的K通道(BK通道)活性，逐渐转变为严重的血管收缩。

在蛛网膜出血动物脑片模型中，当脑血管周围星形胶质细胞足部过程中钙离子浓度超过500nmol/L时，BK通道介导的K流出可导致平滑肌去极化和血管收缩。相反，在星形胶质细胞踏板过程中钙离子浓度的适度增加，可触发血管扩张剂的释放。BK通道活性的增加刺激小动脉内整流钾通道（Ki）的活性，使脑实质平滑肌超极化，进一步促进血管扩张。

动物和人类实验都低估了偏头痛和中风SD的重要性(图2)。

图2.脑兴奋或偏头痛与脑卒中的关节关系，神经血管单元的动态相互作用是偏头痛和脑卒中的重要病理生理变化。最近的研究表明，反映大脑过度兴奋的SD不仅参与了偏头痛的发病机制，而且增加了偏头痛患者发生脑卒中的风险。

1.偏头痛的播散性去极化

在Leao首次描述SD的三年前，Lashley推测偏头痛的视觉前兆是一种电生理现象，它以3mm/min的速度沿视皮层传播。1958年，Milner认为基于视网膜皮层投射的Lashley的视觉前兆是SD.2001年。Hadjikhani的研究证实SD在偏头痛前驱中起着重要作用。

当偏头痛患者有视觉先兆时，高场功能MRI显示依赖于血氧水平的信号先略有升高，然后持续下降，反映神经元活性的增加，然后抑制。信号的变化以枕极开始，传导速度与SD相似，提示SD和偏头痛受相同因素的调节。

男性性激素和偏头痛预防可以抑制SD和偏头痛，而女性性激素可以增加SD的风险。偏头痛和SD也有共同的诱因，如脑小动脉微栓塞可引起SD、偏头痛甚至中风。

SD也与头痛有关。Moskowitz和Kraig的研究表明，SD能上调CFos，这是三叉神经脊束核尾亚核神经元的活跃标志，CFOS参与了头痛的损伤受体通路。近年来的研究表明，SD能在潜伏期30 min后激活三叉神经脊核后亚核内的脑膜损伤受体和三叉神经及血管纤维，这与临床上头痛的前兆非常相似。

二。脑卒中播散性去极化

在脑卒中的缺血半影中也可发现SD。脑缺血开始时，Na/KATP酶的逐渐失活可使细胞外K水平缓慢升高，直至SD阈值达到阈值。SD通过刺激氧和葡萄糖的消耗而加重缺血半暗带的代谢失衡，并通过血管收缩加重脑组织的血液灌注。

缺血可引起脑组织自身平衡的改变，如NO的降低和K浓度的倒置，从而促进SD诱导的电化学功能障碍后神经元的损伤。组织缺血程度越高，血管收缩越严重，神经与血管的耦合程度越弱。

在实验环境中，无论是高氧还是高血糖都不能恢复血管反应，提示脑灌注压可能比组织能量状态更重要。SD后神经元存活时，无再极化神经元可能死亡。大鼠严重缺血可导致皮层神经元和星形胶质细胞广泛坏死，而人工诱导的SD可能逐渐加重坏死，提示神经元去极化可引起细胞死亡的级联反应，即使从离子失衡中恢复，也不代表神经元的活动。

硬脑膜下电极放置的电生理研究证实，脑损伤或卒中患者反复出现SD，但缺血引起的SD难以与健康组织中的正常SD区别。缺血性SD与卒中患者的神经功能恶化有关，可加速代谢失衡并导致非缺血性组织的继发损伤。

（三）弥漫性去极化作为偏头痛和中风之间的共同联系。

动物实验和人口研究表明，增加对SD的易感性会使偏头痛患者面临缺血和中风的风险。有偏头痛病史的出血性脑卒中患者缺血性神经损伤和死亡的风险增加。表达人神经症(家族性偏头痛)或血管(常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)伴皮质下梗死和白质脑病)偏头痛基因突变的小鼠，SD频率高，动脉闭塞，脑卒中预后差。

家族性偏瘫1型偏头痛(FHM 1)是由Cav2.1通道引起的，它通过降低Cav2.1发育电压和延迟通道失活，放大去极化激活的突触前Ca2+内流，增加谷氨酸的释放。FHM 1转基因小鼠对SD的反应与临床患者的危重症状相似，并增加了对SD的易感性。大脑中动脉阻断后，FHM 1小鼠早期出现缺氧去极化，表现为SD。持续缺血诱导。

突触前钙内流和兴奋性神经递质谷氨酸的持续释放可能是SD迅速出现和增加的原因，而FHM 1小鼠低灌注区的扩大与SD的发生有关。每次出现SD时，缺血半暗带向梗死区融合，梗死面积持续增加，磁共振弥散加权成像显示超急性梗死的进展加快。

FHM 1小鼠梗死区边缘皮质血流量较高，提示组织存活阈值增加(图3)。缺血前梗死区脑血流量降至基线指的45%，野生型小鼠脑血流量下降至34%。

血管Notch3R90C基因突变(可引起人偏头痛相关综合征CADASIL)可在小鼠出现类似的严重脑卒中。与FHM1小鼠相似，TgR90C小鼠对SD更敏感，缺氧去极化可能出现早，缺血去极化频率增加，梗死面积增大，神经系统结局恶化。提示脑实质的病理机制(如组织去极化)对偏头痛脑卒中风险的增加起着重要作用。

图3.FHM 1基因变异小鼠脑组织存活阈值的升高。梗死48小时后，采用激光散斑对比成像技术，观察脑血流量(CBF)的变化。FHM 1小鼠的平均组织存活阈值高于野生型小鼠(P=0.048)，说明前者更易发生缺血，需要更多的血流量才能存活。*P<0.05。

基因组范围的关联研究表明，常见类型的偏头痛提高了大脑的兴奋性.最近的一项研究比较了脑卒中患者的扩散加权成像和扩散加权成像(MRI)。与无头痛史的脑卒中患者相比，有偏头痛病史的脑卒中患者年龄较轻，多为女性，梗死多为心源性栓子所致。偏头痛与小皮质梗死有关，表明在偏头痛的大脑中，组织的存活阈值因小的缺血事件而增加。

其他研究进一步证实，脑过度兴奋可增加脑缺血的风险。例如，60岁以上的癫痫患者也与中风的风险增加有关。证实临床环境下的动物实验有助于将偏头痛作为脑梗死快速进展的危险因素，加速缺血半暗带的丢失可能意味着偏头痛患者急性脑卒中干预的治疗时间缩短。

在目前的文献中，大脑兴奋可以解释三种偏头痛和中风。

主要结果如下：(1)偏头痛和中风有共同的病因。系统分析表明，卵圆孔未闭与偏头痛(比2.5，95%可信区间2.0≤3.1)和缺血性脑卒中(比2.9，95%可信区间2.1≤4.0)有相关性。微栓子通过心脏右向左分流进入脑血液循环，导致小动脉梗塞(异常栓塞)、脑缺血和SD/偏头痛，如果严重缺血也可发生脑卒中。

一些国际研究(非盲和非随机)已经表明，隐源性缺血性中风和难治性偏头痛可以受益于经导管封堵卵圆孔，但没有随机对照研究证实了这一关系。

(2)动脉夹层等原发性脑缺血事件可加速或诱发偏头痛发作，偏头痛与颈动脉解剖之间的机制可能与颈动脉解剖患者循环中的“沉默”微栓子有关，可引起缺血，诱发SD/偏头痛发作。据报道，自发性颈动脉解剖的脑卒中患者偏头痛的发生率有所增加，而14例家族性主动脉解剖患者中，有10例因βR2基因突变导致偏头痛。

然而，上述研究大多存在着一些不足，如回顾性设计和样本规模小等。最近的一项病例对照研究通过分析多中心“颈动脉解剖和缺血性脑卒中”的数据，证实偏头痛在颈动脉解剖患者中更为常见。

(3)偏头痛作为缺血性脑卒中的直接诱因，被称为“偏头痛脑梗死”，是一种少见的脑卒中亚型，占青年缺血性脑梗死的20%，女性脑卒中的发生率是其他脑卒中患者的2倍，主要累及后循环，症状持续时间超过60分钟，脑相关区域的缺血性脑梗死可在神经影像学上看到。临床症状不同于其他脑卒中类型，发病前伴有典型的先兆。动物实验表明，转基因偏头痛小鼠SD所致的血流量下降更为严重，其中枕叶是SD最易发生的皮质区。

三.临床意义

本文认为偏头痛相关脑兴奋可增加脑缺血的风险。如果临床试验证实了这一假设，偏头痛患者尤其是脑卒中高危患者的脑兴奋应得到治疗/预防。

许多药物可以影响SD的发生，如麻醉药和镇静剂，可以影响神经元的兴奋性离子稳态，并产生对SD的急性抑制作用。最近的国际多中心回顾性分析表明，抗兴奋性N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂可抑制外伤性脑损伤、蛛网膜下腔出血或脑卒中患者的SD和SD簇(≥3sds/3h)。

NMDA拮抗剂MK-801也能抑制缺血诱导的SD，对FHM1基因突变小鼠的脑卒中有保护作用，与野生型小鼠相比，MK-801预处理的小鼠脑卒中结局较少。

虽然抑制NMDAR相关通路可以在动物实验中保护脑卒中，但一些大规模的临床试验未能证实其在患者中的作用，这可能与药物的副作用和短时间的治疗有关。抗兴奋脑卒中治疗可能对过度兴奋脑有选择性作用，这一点可以通过对有或没有偏头痛病史的患者进行亚组分析进一步证实。阻断SD向缺血性脑组织的扩散对脑卒中的保护作用可能是有效的，增加了对SD的易感性。

此外，预防性治疗能缓慢降低SD易感性，偏头痛预防能缓慢抑制SD；在偏头痛患者中，对缺血诱导SD，FHM 1小鼠和野生型小鼠均能减少梗死面积，改善神经系统预后。

四.结论

临床和实验研究表明，皮质兴奋是偏头痛的常见病机，并增加了对脑缺血的易感性。在脑卒中实验研究中，小鼠神经或血管偏头痛基因突变模型(FHM 1和CADASIL)显示缺血诱导SD的发生更快、更频繁。梗死灶继续扩大，神经系统的临床结果恶化，这些结果可通过抗兴奋疗法予以逆转。

缺血性损伤的易感性增加可能使偏头痛患者在轻度缺血(无临床表现或仅短暂性缺血发作)时易发生脑卒中。根据动物实验，药物抑制SD可能保护偏头痛患者中风。