儿童脑膜炎治疗指南

常规治疗B型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎球菌，可减少婴幼儿细菌性脑膜炎的发生。然而，如果不实施有效的经验性治疗，传染病就会增加死亡率和发病率。目前，诊断仍主要依靠临床表现和脑脊液分析。

本文介绍了第三代头孢菌素和万古霉素等疑似细菌性脑膜炎的经验性治疗方法，并就如何使用皮质类固醇辅助治疗提出了建议。一旦发现敏感细菌，应及时修订治疗方案。建议在治疗期间进行听力检查。最近，Saux教授等在“儿科健康”杂志上发表了一份新的儿童脑膜炎治疗指南，以更新加拿大儿科协会2007年和2008年发布的指导方针。

主要病原菌的药物敏感性

鉴于中枢神经系统需要达到适当的药物浓度，本文解释了肺炎链球菌引起的脑膜炎的敏感药物浓度。中枢神经系统肺炎链球菌的药物敏感性为：青霉素最低抑菌浓度为≤0.06μg/ml，最低抑菌浓度为≥0。12μg/ml。

根据现行药物敏感标准，从加拿大儿童肺炎链球菌中分离出2049株，耐青霉素81株，敏感率96.1%。2047株头孢噻肟或头孢曲松对头孢噻肟或头孢曲松耐药，其中34株对第三代头孢菌素耐药，98.3%对头孢噻肟或头孢曲松敏感。本研究表明青霉素耐药并不常见，仅占肺炎链球菌侵袭性耐药株的一小部分。

在过去几年中，许多国家，包括比利时和澳大利亚，脑膜炎奈瑟菌的流行有所增加，对青霉素的敏感性也有所下降。耐环丙沙星脑膜炎奈瑟菌在美国也有报道。根据加拿大的一份报告，从2000年到2006年，青霉素敏感菌株下降了21.7%，从1996年到2010年下降了18.6%，但没有流行菌株对环丙沙星产生耐药性。

虽然嗜血杆菌B是儿童脑膜炎的常见原因，但也应区分接种儿童和未接种疫苗的儿童。最近，流感嗜血杆菌B对β内酰胺酶的耐药性从4％增加到42％，这使得这些菌株对氨苄青霉素的抗性增强。鉴于此，在没有药物敏感性试验的情况下，应使用头孢曲松或头孢噻嗪作为经验治疗。

青霉素是目前B群链球菌感染的首选药物。然而，头孢噻肟或头孢曲松的经验性使用也应在药物敏感试验可用之前进行试验。

诊断

患脑膜炎的儿童通常表现为非特异性发热、食物排斥、嗜睡(或与外界互动较少)、呕吐、易怒和皮疹。哭闹、长期或进行性易怒和进行性嗜睡也是中枢神经系统病变的重要临床特征。婴儿颈部强直是非常罕见的，年龄较大的儿童可有脑膜炎的特异性特征，如头痛、颈部疼痛或僵硬、意识障碍等非特异性症状。

应对受影响的儿童进行全面检查，包括呼吸状态、神经系统体征、局灶性神经系统体征、姿势和意识水平。腰穿脑脊液分析是脑膜炎诊断的重要组成部分。检查的内容包括细胞计数、糖和蛋白质水平、微生物和细菌DNA分子水平的检测(如果高度怀疑临床怀疑是阴性的细菌培养)，以及在适当情况下还应对肺结核高危儿童进行病毒检测。

除非有禁忌症，否则所有儿童都应该进行腰椎穿刺。即使抗生素被用于分子诊断，它们仍然可以使用，异常的发生应及时与微生物学家讨论。腰穿禁忌症包括凝血功能障碍、穿刺部位皮肤损害、怀疑脑疝或休克等不稳定的临床情况。如果有水肿，局灶性神经征象，意识减退，或昏迷，腰椎穿刺应推迟，等待影像学诊断(增强CT或MRI)，直到潜在的风险被确定。

因为及时的经验性抗菌治疗是关键，即使没有影像学报告或腰椎穿刺结果，抗生素也应该及时使用。使用抗生素前应进行血液培养。适合儿童每公斤体重最低全血2 ml；体重4≤8 kg儿童4ml；体重8≤14 kg儿童6ml；体重14≤19 kg儿童10 ml；体重19 ml；儿童26 kg 16 ml；体重>26 kg 20 ml。

其他检查，如尿液培养、咽部培养或胸片，可为临床诊断提供指征。

疑似脑膜炎的治疗

由于脑膜炎的预后取决于临床严重前及时治疗抗感染，因此及时使用经验抗菌治疗非常重要（表1）。

表1建议对超过一个月的婴儿怀疑和诊断的脑膜进行抗菌治疗。

经验治疗(在血液和脑脊液培养期间)推荐头孢曲松、头孢噻肟和万古霉素用于治疗单核细胞增生李斯特菌，如果患者由于免疫功能低下而处于血液和脑脊液培养的高风险时。然而，细菌性脑膜炎的诊断是有效的，并取决于临床表现和实验室测试(包括使用分子生物学方法)头孢曲松或头孢噻肟。如果有当地流行病学证据表明肺炎链球菌对第三代头孢菌素耐药，则不使用万古霉素。万古霉素可以继续使用细菌种类 推荐治疗 替代疗法 肺炎链球菌(培养阳性) 青霉素敏感最低抑菌浓度 ≤0.06 µg/mL 青霉素G或氨苄青霉素 头孢噻肟，头孢曲松 青霉素耐药最低抑菌浓度≥0.12 µg/mL，以及头孢曲松或头孢噻肟敏感，最低抑菌浓度 ≤0.5 g/mL 头孢曲松或头孢噻肟 美罗培南 青霉素耐药最低抑菌浓度 ≥0.12 µg/ mL，以及头孢曲松或者头孢噻肟中度 或完全耐药，最低抑菌浓度≥1.0 µg/ mL 头孢曲松或头孢噻肟以及万古霉素 *万古霉素需咨询感染疾病专家 美罗培南 [医]细胞内双球菌 青霉素敏感最低抑菌浓度<0.12 µg/mL 青霉素G或氨苄青霉素 头孢曲松或头孢噻肟 青霉素耐药最低抑菌浓度≥0.12 µg/mL 头孢噻肟或头孢曲松 [医]流感嗜血杆菌 氨苄西林敏感 氨苄西林 氨苄西林耐药 头孢噻肟或头孢曲松 乳酸链球菌(B组) 青霉素G或氨苄青霉素；前5到7天添加庆大霉素，或直至脑脊液确认无菌 其他生物 咨询感染疾病专家

疑似脑膜炎或诊断时，应尽快给予抗生素。此外，还需要对儿童的病情和维持血流动力学稳定性进行持续和仔细的评估。应及时使用腰椎穿刺来支持诊断，但如果无法进行腰椎穿刺，也应通过经验给予抗生素。

抗生素的延迟使用、入院时症状的严重程度和非青霉素敏感肺炎链球菌的分离是预后不良的三个独立指标。其他影响抗生素选择的因素包括年龄、潜在疾病或诸如免疫缺陷等危险因素。如果儿童有潜在的免疫缺陷，李斯特菌可能是一个潜在的感染风险，应加入氨苄西林的治疗。

治疗还应包括发现急性脑膜炎的早期并发症(如抗利尿激素分泌综合征和颅内压升高)。细菌微生物最有可能引起健康儿童的晚期免疫脑膜炎，接种肺炎链球菌和奈瑟菌脑膜炎超过一个月的儿童也应考虑在3个月内感染大肠杆菌和B群链球菌。

在加拿大，第三代头孢菌素(头孢曲松或头孢噻肟)推荐在青霉素耐药肺炎链球菌地区进行经验性治疗。在对肺炎链球菌不耐青霉素的地区，一次使用青霉素作为经验性治疗就足够了。然而，在等待细菌培养结果的同时，大多数专家建议在第三代头孢菌素中添加万古霉素，以防止可能出现在加拿大部分地区的头孢菌素耐药肺炎链球菌。

第三代头孢菌素也可作为经验性治疗奈瑟菌脑膜炎和流感嗜血杆菌B型，因为他们也是敏感的第三代头孢菌素。如果使用第三代头孢菌素有禁忌症，其他可选药物(如美罗培南)可以根据经验或传染病专家的建议在疾病早期使用。任何接触脑膜炎球菌或B型流感嗜血杆菌的人都应根据当地公共卫生指南服用利福平或替代药物。

类固醇辅助治疗

在使用类固醇药物治疗儿童急性细菌性脑膜炎方面仍有争议，但对于乙型流感嗜血杆菌感染，有证据表明类固醇注射液可以减少抗菌治疗开始时或之前儿童的听力损失。荷兰的一项成人研究表明，短期和长期使用类固醇治疗的患者效果更好，降低死亡率和听力损失。

如果儿童没有使用类固醇的禁忌症，当怀疑是细菌性脑膜炎时(尤其是如果脑脊液革兰氏阳性球菌或革兰氏阴性球菌)，一些专家建议开始静脉注射类固醇：在第一次使用抗生素之前，同时或在30分钟内使用地塞米松0.6毫克/千克。注射每6小时4次。如果肺炎链球菌或流感嗜血杆菌被培养或经分子检测诊断为流感嗜血杆菌，应使用类固醇两天。

如果在48小时内发现另一种疾病的原因，类固醇应该被停用，研究已经证实，持续使用类固醇是没有好处的。有些儿童在停用类固醇后出现反身性发热，如果所有其他指征得到改善，临床诊断继续支持细菌性脑膜炎，则不需要进行其他检查。目前，没有足够的证据支持其他类型的辅助治疗。

细菌培养结果或分子检测结果的处理校正。

当细菌培养和药敏结果出来时，应相应调整治疗。当最低抑菌浓度为≤0.06μg/ml时，肺炎链球菌对青霉素敏感，而头孢噻肟或头孢曲松的最低抑菌浓度为≤0.5μg/ml，中间浓度为1.0μg/ml，最低抑菌浓度为≥2.0μg/ml。万古霉素可用于治疗头孢曲松或头孢噻肟耐药患者。治疗方案应按表1修改，修改后的证据应是脑脊液培养和药物敏感性试验。表2显示抗菌药物的推荐剂量。

表2建议给予怀疑和确认的细菌性脑膜炎抗菌药物的剂量。

头孢曲松100 mg/kg/日每12小时两次(一些专家建议剂量为100 mg/kg，12小时后再给予另一剂，随后为100 mg/kg/d)。头孢噻肟的最大剂量为4g/d(肌肉注射，如果不能立即使用)头孢噻肟300 mg/kg/d，每6小时4次；头孢噻肟的最大剂量为4g/d(肌肉注射，如果不立即使用)头孢噻肟300 mg/kg/d，每6小时4次，最大剂量为8g/d至12 g/d万古霉素60 mg/kg/d，每6小时4次，以达到10 mg/L至15 mg/L青霉素300000≤/kg/d的浓度。每4小时至6小时分别给药。最大剂量为2 400万单位/天静脉注射氨苄西林300 mg/kg/天，每4小时至6小时一次，最大剂量为12g/日静脉注射美罗培南120 mg/kg/d，每6~8小时一次，最大剂量为6克/天静脉。

其他检查

在……上面。常见的病原体通常不需要反复的脑脊液检查，除非儿童的临床症状在开始治疗后没有得到改善。对于链球菌B组，一些专家建议2448后开始治疗。每小时检查脑脊液细菌量。虽然没有深入讨论这一观点，但却是2448年。每小时重复脑脊液培养是推荐的脑膜炎，因为革兰氏阴性肠道病原体，如大肠杆菌。如果脑脊液消毒失败，神经学或其他特定的症状发生在治疗期间。建议对中枢神经系统进行影像学检查。

治疗时限

治疗应在脑脊液中达到较高水平的抗生素。推荐的治疗时间因感染的病原体和感染的临床过程而异。无并发症的肺炎链球菌脑膜炎治疗时间为10≤14天，B组流感嗜血杆菌脑膜炎治疗时间为7天左右，奈瑟菌脑膜炎治疗时间为5天。B组根据脑膜炎的存在，推荐治疗时间为14次21天。建议对出院或出院后一个月内患有细菌性脑膜炎的儿童进行常规听力测试。