难治性白血病有了创新疗法 名为“CAR-T疗法”

41岁的梅(化名)几乎绝望了。突如其来的反复高烧把她拖入了恶梦。医生诊断急性淋巴细胞白血病，费城染色体阳性，T 315 I突变。经过近四个月三个周期的化疗，花费超过500000元，一切都回到了原点。她体内的癌细胞仍然存在。梅的丈夫发起了一场网上募捐活动，为她筹集100万元。他们把最后的希望押在CAR-T疗法上，该疗法仍在临床试验中，希望赢得造血干细胞移植。“我希望我能像艾米丽一样创造奇迹，一个美国小女孩。”

“飞阳”两案的希望

CAR-T的全称是嵌合抗原受体T细胞免疫治疗，即嵌合抗原受体T细胞免疫治疗.这种创新疗法近年来被应用于全球热病的治疗中，通过收集自身免疫T细胞、体外基因工程修饰、相关嵌合抗原受体(CAR)的表达，再转移到患者体内以准确杀伤肿瘤细胞。

“新英格兰医学杂志”于2011年在“新英格兰医学杂志”上发表了一篇关于三例白血病患者使用CART治疗的文章。由广东省第二人民医院血液科主任张庆领导的团队于2015年底开始对CAR-T进行临床研究。最近，他们的一项发现发表在“医学”杂志上，这是广东国际学术期刊上发表的第一篇CAR-T学术论文。结果表明，2例复发性肥城染色体阳性的急性淋巴组织病患者经CAR-T细胞治疗成功。

费城染色体是由正常染色体长臂易位形成的染色体，是美国研究人员首次在费城白血病患者中发现的。在成人急性淋巴细胞白血病患者中，肥阳急性淋巴细胞白血病约占20%。这类患者对治疗反应不佳，易复发。在现有化疗方法下，长期生存率不到20%，在临床上被公认为“极高风险”。

近年来，基于酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的靶向治疗和联合化疗，极大地提高了肥阳急性白血病患者的首次完全缓解率。然而，对于造血干细胞移植后复发的患者和对TKI耐药的复发性患者，缺乏有效的治疗，死亡率高。

根据血液学主任的说法，这两位患者都属于这种类型，发表在医学杂志上。第一位患者是39岁的女性，对第一代和第二代TKI抑制剂产生了耐药性，但常规化疗无效。最后，通过CAR-T治疗和相关化疗，患者在复发后成功获得完全缓解，并随后进行造血干细胞移植。第二位患者为29岁男性，经单倍型造血干细胞移植后复发，并在服用第二代TKI抑制剂后继续恶化。经CAR-T治疗后，患者病情完全缓解，残留阴性微小病变(MRD-)，预后良好.

难治性成人白血病。

根据血液学主任的说法，有三个临床指标来描述这种疾病的疗效，一是缓解率，即使病人摆脱疾病的状态，二是复发率，三是长期生存率。对于成人急性淋巴细胞白血病，60%的≤70%在不进行造血干细胞移植的情况下复发，5年生存率小于20%。更糟糕的是，即使在移植后，复发率约为40%，这意味着将近一半的患者有复发的风险。

与其他癌症一样，白血病的病因也很难确定。据统计，612岁是白血病发作的高峰期，其他疾病高峰为50岁和60岁。但在实践中，我们遇到了许多20岁和30岁的患者，但没有相关的流行病学数据。《血液学》杂志《血液学主管》杂志说，66%的癌症是由于DNA复制中的运气不好和随机误差引起的。然而，成人白血病的容易复发可能与清除白血病细胞的治疗难度有关，也与个体免疫功能的恢复有关。

CAR-T治疗的意义在于为白血病患者提供了一种替代化疗、放疗和移植的方法。至少一半的难治性白血病患者可以从疾病状态中解脱出来，并获得后续治疗的机会。即使它在将来还会再次出现，汽车-T可以第二次，第三次使用吗？这也是科学亟待验证的地方。

关于CAR-T有很多好的消息。艾米莉·怀特海德是第一位被CAR-T治疗的白血病女孩，存活了5年，成为汽车治疗的一名发言人。

宾夕法尼亚大学和费城儿童医院对CAR-T治疗白血病进行了一项研究，缓解率为90%。

浙江大学医学院第一附属医院主任黄教授在欧洲血液和骨髓移植学会2016年年度会议上报告了10名患者使用CART疗法。缓解率90%以上，1年生存率90%以上。这个数字远远超过了常规治疗的疗效。

正是这些好消息使梅有强烈的求生欲望。她找到了一个完全匹配的造血干细胞供体。只要病情得到缓解，她就有机会进行移植，甚至有治愈的可能性。

并发症的处理是治疗CART-T的关键。

然而，医学界所期待的CAR-T疗法在治疗过程中仍有可能出现并发症，此时医生的作用尤为重要。

张庆告诉记者，上述两例难治性白血病患者经CAR-T治疗后出现严重并发症。“在临床试验中，也有因感染而死亡的病例，这表明这种治疗有相当大的风险。”

这种风险来自细胞因子风暴，也被称为细胞因子释放综合症。通常，当人类T细胞杀死其他细胞，如细菌和病毒时，它们会释放出许多被称为细胞因子的蛋白质，从而激活更多的免疫细胞来对抗病原体。这是临床上的炎症反应。由于CAR-T能迅速杀死癌细胞，同时释放大量的细胞因子，它会引起惊人的免疫反应。临床表现是病人高烧。如果控制不好，就会发生事故。医生需要密切关注治疗过程，并及时处理。

张庆说，接受CAR-T输液后，第一位女性患者出现细胞因子风暴，伴有中枢神经系统异常表现，第二位患者持续高烧低血压。

急性移植物抗宿主病(AGVHD)是骨髓移植后的一种多系统损伤性系统疾病，其主要原因是供者与受体之间的免疫遗传差异。骨髓移植中的免疫活性细胞，如T淋巴细胞，在体内增殖分化后，会对受体的某些组织和器官产生一定程度的攻击，造成假损伤。以往的研究表明，同种异体抗CD 19 CAR-T治疗可以有效地治疗移植后复发的B细胞恶性肿瘤，而不引起新的移植物抗宿主病。第二省第二医院血液科对移植后第二次复发的患者，观察新移植物抗宿主病的发生情况，及时采取相应的抗排斥措施，使病情得到有效控制，最终完全缓解。这也是该行业首次报告一种新的移植物抗宿主病治疗复发的急性淋巴细胞白血病患者的CAR-T。

临床应用仍然需要“游戏规则”。

T型汽车的热度也吸引了大量的资金.据不完全统计，中国至少有7家上市公司投资了汽车T。诺华，朱诺和基特在美国已经成为流行在这一领域。该报告称，诺华和凯特已于2017年初向FDA提交了CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤的商业申请，预计FDA今年将批准全球首个CAR-T的商业治疗方案。

广东省第二人民医院血液科使用的CAR-T技术是由上海斯坦赛公司提供的。据斯坦塞负责人介绍，目前公司已在北京、上海、广州、天津、浙江、湖北等地10家甲等医院完成了41例急性淋巴细胞白血病临床试验，其中34例完全缓解，33例残留最低阴性(MRD-)。完全缓解率为82.9%，最小残留阴性率为80.4%。

在治疗难治性白血病方面，CAR-T疗法是向前迈出的一大步.“虽然长期疗效还有待积累，但至少CAR-T疗法可以为造血干细胞移植创造条件，否则患者将没有机会这样做。”血液学系主任说。

今年1月12日，国家发改委正式发布了“十三五生物产业发展规划”，提出开发嵌合抗原受体T细胞免疫治疗(CAR-T)等生物治疗产品，加快在急性B细胞白血病等恶性肿瘤领域应用免疫治疗技术的示范和推广。“我记得，中国提出单一疾病的计划是罕见的，这也反映了对CAR-T疗法的很高期望。”

据悉，目前广州除广东第二人民医院、中山大学癌症医院、南方医科大学附属珠江医院等医院外，还在进行相关的临床试验。

“魏泽西事变后，中国细胞免疫治疗的研究进程几乎停滞不前，”全国政协委员、宣武医院神经外科主任凌锋呼吁，尽快在全国政协上对这一领域进行审查和登记。

国内的CAR-T疗法是否有可能很快被批准用于临床应用？斯坦赛负责人指出，商业治疗首先要进一步明确细胞治疗的主管部门，。目前，世界上细胞治疗的评价机制主要有两种：以美国FDA欧洲EMA为代表的按药物原理进行评价的趋势；。业内人士认为，日本的管理模式更有利于干细胞和细胞治疗技术的创新、应用和福利。由于历史原因，，细胞治疗技术被列为第三类医疗技术。自那时以来，没有新的指导文件的分类和监督领域的细胞治疗。去年12月16日，国家食品药品监督管理局药品审查中心发布了“细胞产品研究与评价技术指导原则”(征求意见稿)，为进一步规范细胞治疗行业提供了依据。然而，，仍然没有明确的时间表。管理部门和管理领域的先驱者仍需积极探索最适合中国国情、最能促进创新、实现创新型中国和未来健康中国目标的管理模式。

对于有强烈生存意愿的梅来说，最大的希望是艾米莉的感人故事能够被重复。