2A型腓骨肌萎缩症（综述）

腓骨肌萎缩症(CMT)是一种遗传异质性疾病。目前已鉴定出11个相关基因，其中Mfn 2基因突变最为常见(CMT2A)。最近在JAMA神经杂志上发表的临床评论的目的是阐明CMT2A的临床和分子特征，阐明预后因素，了解特定表型与临床严重后果之间的相关性，并确定相关基因之间的相互作用。详情如下：

CMT(CMT)是一种遗传性运动感觉神经病，其特点是进行性肌肉无力和萎缩，并伴有远端感觉障碍。CMT主要根据遗传模式(常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X连锁遗传)和正中神经运动传导速度(MNCV)进行分类。

其中脱髓鞘型(CMT 1)、正中神经传导速度(MNCV)<30m≤s、轴突型(CMT 2)、MNCV>40m≤s、中间型、MNCV介于30~40m/s之间，CMT 1型为常染色体显性遗传，CMT 2型可为常染色体显性遗传、隐性遗传或X连锁遗传，具有遗传异质性。目前已鉴定出11个相关基因。

表1：与CMT 2相关的已知基因

其中CTMT2A与MFN2基因的突变有关(编码mtDNA融合核蛋白)是最常见的CMT2亚组。本文报道43例MFN2突变患者的表型和分子特征。

方法：

1.患者：共43例(男23例，女20例)，孤立病例17例，常染色体显性遗传家系26例。对43例患者的临床和电生理资料进行分析。遗传性运动和感觉神经病变的临床诊断标准来源于文献“CMT”。

所有患者均接受了完整的神经学检查。肌肉力量由英国医学研究委员会制定的标准量表评估。采用CMT神经学评分：轻度<10，中度10≤20，重度>20。为进一步评估临床进展情况，采用CMTNS-G梯度(CMTNS-G)测定CMTNS比值(疾病检查/疾病持续时间)。通过听力、耳鼻喉科检查，检测患者的言语、听力问题。对24例患者进行了肺功能检查和脑/脊髓MRI检查。

电生理资料：对所有患者进行肌电图和神经传导研究。当无法记录复合肌肉动作电位时，通过脊髓和面神经的研究进行脱髓鞘/轴突分类。

3.遗传分析：获得患者知情同意表后，进行基因组DNA分析。病人的全血都抽出来了。研究人员首先通过Sanger测序排除了GJB 1(无男性遗传)、PO和GDAP 1基因型。用聚合酶链反应(PCR)扩增了Mfn 2基因的19个外显子和侧翼区。然后，用DNA测序试剂盒对每个片段进行测序。OPA 1和Leber遗传性视神经病变基因在视神经萎缩患者或家系中进行了研究。

成果摘要：

患者

一、发病年龄和首次症状：包括43例受试者，平均C2A发病年龄（AAO）为14.5岁（166岁）。根据AAO，受试者分为第1组/早期组（AAO<10岁），平均发病年龄为3.9岁，共25名患者；2组/晚期组（AAO<10岁），平均发病年龄为29.2岁，共18名患者。43例患者的第一个症状包括行走困难、跌倒、脚踝或膝关节痉挛、痉挛等。4名患者出现感觉异常，包括最初的临床特征，例如脚的灼伤感觉或远端感觉丧失。

2.神经学检查：所有患者均表现为下肢远端肌肉轻度至重度萎缩和无力，累及小腿前部和后部，其中4例为不对称。2例患者中，下肢屈肌功能障碍多于伸肌。近端无力14例(33%)，以下肢为主。1例患者有翼状肩胛骨，1例患者16岁时有轮椅，双侧瘫。

除1名患者外，其余42名患者死亡。仅有3名患者（第1组）出现扁足。其余患者均为高拱坝。报告4例髋关节发育不良病例，其中3例为双侧视神经萎缩组1.5例（12%），其中3例发生在20岁以上，2例出现2例，6例（14%）因单侧或双侧声带麻痹（VCP）引起发音困难。2,2例患者出现听觉神经病变,4例患者(9%)发生手指震颤。

3.功能障碍和疾病演变：所有病例的平均CMNTS(功能残疾)为15，1CMTNS评分(平均19分)高于晚发组(平均10分)，差异有统计学意义(P<0.05)。两组病程分别为28.5年(1组)和19年(2组)。用CMTNS-G进一步评价疾病的演变，表明疾病的过程是相对统一的。CMTNS-G评分1组明显高于2组.

早发组9例(36%)坐轮椅，晚发组仅2例(11%)。第1组16例(64%)患者使用步行辅助设备(拐杖或脚踝、足辅助)行走。第2组18例患者中，16例(89%)无辅助行走。

肺功能：4例轮椅患者(CMTNS>21)的强迫肺活量(强迫肺活量)明显下降，为预测值的60%(≤)63%(18%)，平均为16%。轻度肺活量下降70%≤，为预测值的80%。

脊髓和脑成像：6例患者脊髓成像异常。其中4例只显示上肢和脑积水(颈椎或胸椎节段)的活动肌腱反射，2例患者仅有脊髓萎缩，1例患者出现脑水肿，但无认知损伤和正常脊髓成像。

电生理学：复合肌动作电位在下肢和正中神经明显下降。除1例患者(感觉神经动作电位正常，复合肌肉动作电位消失)外，其余患者感觉神经动作电位异常或消失。患者可分为远端运动神经病变。

分子遗传学：

1.Mfn 2基因突变谱：25份资料(17份分离，8份家系)中20个罕见MFR 2基因错义突变，其中：P.Arg94Gln，p.Arg94Trp，p.Thr105Met，p.Arg280His，p.Arg364Trp和p.Val705Ile，其中6个突变与CM2A有关。本研究还发现了14个新的变异(见下表)。

二。罕见遗传模式的证据：8个家系(26例)被确认为常染色体显性遗传，14例患者被高度怀疑为常染色体显性遗传。奇怪的是，这两个家族的所有患者都携带了Arg364Pro突变，但他们的父母没有发现他们。这可能是生殖嵌合体造成的。

唯一在MRI上显示皮质萎缩相关脑积水的患者的发病年龄和遗传模式是隐性的，因为患者携带了来自两个健康父母之一的两个新的突变，即p.Gly80Val和p.Arg104Gln。另外，1例GDAP 1基因突变合并Mfn 2突变，1例OPA 1基因突变合并Mfn 2突变。

讨论

将43例患者按AAO分为两组。早发组患者的运动和感觉障碍较严重，包括近端和远端肌肉，36%的患者坐在轮椅上。相反，晚发患者的表型较轻，而且大多数患者都能发挥作用。P.Arg94Gln，p.Arg94Trp，p.Arg364Pro和P.Arg364Trp突变导致10岁前发病。

然而，Ile126Ser，p.Leu146Phe，p.Leu167Pro，p.Arg259Cys，p.Ser612Tyr和p.Val705Ile与10岁后症状有关，包括10岁。其他突变的发病年龄，如p.Arg280His，表明环境和/或遗传因素参与了临床表型的确定。

经统计学分析，早发组功能障碍(CMTNS)评分高于晚发组(P<0.01)，与以往研究结果一致。在本研究中，CMTNS增高可能与病程较长有关(组1>组2)。用CMTNS-G进一步评价疾病的演变。结果表明，1组高于2组，说明发病越早，病情越严重。

Lys662Glu和P.His20Tyr突变的患者发病早，但病程温和(CMTNS-G较低)。此外，即使同一家族的不同患者在疾病过程中也有显着性差异。如果家系1，2，3，4患者的CMTNS-G变化较大.这一结果与先前报道的85%的患者在20岁之前无法采取行动是相反的。然而，这一显著的差异可以用发病年龄来解释，例如前一项研究的平均AAO为4.4年，而本研究为14.5岁。

12%的早期或晚发周围神经病变患者发生视神经萎缩。视神经萎缩可能发生在儿童时期，但也可能发生在成年期。本研究表明，两名60岁左右的患者出现了视神经萎缩。这与以前报道的视神经萎缩只发生在早期或严重的轴突神经病的情况相反。此外，只有同一家族的两名患者患上了听觉神经病。正如以前的研究所表明的，听力神经病变与神经病变的严重程度无关。

6例出现听神经麻痹，其中早期发型4例，重度残疾5例(CMTNS>20分)，与Zuchner等报道的结果一致。声带麻痹不仅见于CMT2A，还见于CMT4A、CMT2C、17CMT4C、18CMT4F和CMT4B1。早产组研究显示腓骨神经最小MNCV为36m/s，最低正中神经为40m/s，符合CMT2A的定义。

除周围神经病变外，还有4例(9%)的髋关节营养不良和其他形式的CMT(尤其是CMT1A型)的髋关节发育不良。在我们的病例中，呼吸问题与功能残疾有关，因为所有严重肺活量下降的患者都坐在轮椅上(<预测值的70%)。

研究发现，脊髓畸形的发生率为26%，包括脊髓萎缩或脑积水，其中2例有活跃的深肌腱反射。以前有报道称，脊髓萎缩发生在轴向运动和感觉损害(遗传性运动感觉神经病变V)患者。CMT2A病变可累及脑室周围、脑干、脑白质改变和中枢神经系统皮质萎缩。在24岁脑积水患者中，存在弥漫性脑萎缩，这是不均匀的，这在早期发病的CMT2A疾病中是罕见的，可能是脑线粒体疾病的结果。

虽然新生儿突变已被广泛研究，但本文首次提出CMT2A家族中的生殖嵌合体。提示CMT 2常染色体隐性遗传模式与Mfn 2基因突变有关，特别是脑积水表型。最后，在同一个个体中可以识别出一些罕见的变异，例如一个病人有一个额外的GDAP 1突变，另一个病人有一个额外的OPA 1突变。

结论：

腓骨肌萎缩症2A型与Mfn 2突变有关，临床异质性高。这种疾病的严重程度可从轻到严重，并有不同的遗传形式。严重残疾或头发早发的CMT患者出现光学萎缩和VCP，晚发患者也可见到。脊髓水肿和脊髓萎缩的证据表明CMT2A病涉及中枢神经系统。研究还表明，OPA 1和GDAP 1基因可与Mfn 2基因突变同时发生。CMT 2中两种致病突变的共存可导致复杂的分子诊断和疾病的遗传咨询。

表二：MNF 2突变汇总。

氨基酸改变 核苷酸改变

谱系/孤立病例

来源 其它 p.His20Tyr c.58C>T 孤立性 本次研究 发病早但是疾病过程为中度 p.Gly80Val

C.239g>t

孤立性 本次研究

P.Arg94Gln

C.281G>答

4号家系/孤立性 Kijima et al（2005）;Züchner et al（ 2006） 10岁之前的发病 p.Arg94Trp c.280C>T 6、7号家系/孤立性 Chung et al, （2006）;Züchner et al,（2006） 10岁之前的发病 p.Arg104Gln c.311G>Ab 孤立性 本次研究 p.Thr105Met c.314C>T 孤立性 Lawson et al,（2005）;Züchner et al,（ 2006） p.lle126Ser c.377>G 5号家系/孤立性 本次研究 10岁后（包括10岁）发病 p.Leu146Phe c.436C>T 孤立性 本次研究 10岁后（包括10岁）发病 p.Leu167Pro p.Leu167Pro c.500T>C 孤立性 本次研究 10岁后（包括10岁）发病 p.Arg259Cys c.775C>T 孤立性 本次研究 10岁后（包括10岁）发病 p.Arg280His c.839G>A 8号家系 Chung et al（2006）;Züchner et al,（2006） p.Arg364Pro c.1091G>C 2号家系 本次研究 10岁之前的发病 p.Arg364Trp c.1090C>T 孤立性 Chung et al,（ 2006）;Züchner et al,（ 2006） 10岁之前的发病 p.Met376Arg c.1127T>G 孤立性 本次研究 p.lle513Val c.1537A>G 孤立性 本次研究 p.Ser612Tyr c.1835C>A 孤立性 本次研究 10岁后（包括10岁）发病 p.Ser637Phe c.1910C>T 孤立性 本次研究 p.Lys662Glu c.1984A>G 孤立性 本次研究 发病早但是疾病过程为中度 p.Val705Ile c.2113G>A 孤立性 Engelfried et al,（2006） 10岁后（包括10岁）发病 p.Ser743Arg c.2229T>A 1-3号家系 本次研究